پیام خوزستان - ایرنا / پژوهشگران دانشگاه میشیگان با هدف غلبه بر مقاومت نوعی تومور مغزی در برابر پرتودرمانی، نانوذراتی طراحی کرده‌اند که می‌توانند مولکول‌های RNA کوچک را مستقیماً به سلول‌های گلیوما برسانند.
در آزمایش‌های انجام‌شده روی مدل‌های موشی، ترکیب نانوذرات و پرتودرمانی توانست در ۶۰ درصد حیوانات به حذف تومور و بقای طولانی‌مدت بدون بازگشت آن منجر شود. مهم‌تر اینکه در برخی موش‌هایی که تومور اولیه را از بین برده بودند، بازگشت تومور نیز بدون درمان اضافی مهار شد؛ یافته‌ای که احتمال شکل‌گیری نوعی حافظه ایمنی ضدتوموری را مطرح می‌کند.
گلیوماها (Gliomas) از مهم‌ترین تومورهای مغزی و یکی از علل مرگ‌ومیر ناشی از سرطان در بزرگسالان جوان به شمار می‌روند. یکی از انواع مهم این تومورها با جهشی در ژن آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز ۱ (Isocitrate Dehydrogenase ۱; IDH۱) ارتباط دارد. این جهش، نوعی آنزیم تغییریافته موسوم به mIDH۱ ایجاد می‌کند که می‌تواند تولید مولکولی به نام ۲-هیدروکسی‌گلوتارات (۲-Hydroxyglutarate; ۲-HG) را افزایش دهد.
۲- هیدروکسی‌گلوتارات تنها بر خود سلول‌های توموری اثر نمی‌گذارد، بلکه می‌تواند محیط اطراف تومور و حتی برخی سلول‌های سیستم ایمنی را نیز تحت تأثیر قرار دهد. این مولکول می‌تواند وارد جریان خون شود و سلول‌های ایمنی موجود در مغز استخوان را نیز بازبرنامه‌ریزی کند. اگرچه داروهای مهارکننده IDH۱ که تولید ۲-هیدروکسی‌گلوتارات را کاهش می‌دهند در دسترس هستند، تومورهای دارای این جهش ممکن است پس از درمان دوباره ظاهر شوند و در صورت عود، درمان آن‌ها همچنان دشوار است.
در پژوهشی که در مجله Nature Communications منتشر شده است، گروهی از پژوهشگران دانشگاه میشیگان مسیر تازه‌ای را برای افزایش حساسیت گلیوماهای دارای جهش mIDH۱ به پرتودرمانی بررسی کردند. این مطالعه با عنوان «مهار اتوفاژی، پاسخ گلیوماهای درجه بالا و دارای جهش IDH۱ به پرتودرمانی را افزایش می‌دهد» (Autophagy inhibition sensitizes radiotherapy responses in high-grade mutant IDH۱ glioma) انجام شده است.
پژوهشگران ابتدا مدل‌های موشی گلیوما را ایجاد کردند که جهش mIDH۱ را داشتند و ویژگی‌هایی مشابه بیماری انسانی نشان می‌دادند. در کنار این مدل‌ها، سلول‌های گلیومای انسانی دارای mIDH۱ که از نمونه‌های حاصل از جراحی بیماران به دست آمده بودند نیز بررسی شدند.
نتایج نشان داد در این سلول‌های توموری، فعالیت مسیر اتوفاژی (Autophagy) افزایش یافته است. اتوفاژی یک فرایند طبیعی در سلول است که طی آن اجزای آسیب‌دیده یا فرسوده سلولی تجزیه و بازیافت می‌شوند. این سازوکار در شرایط مختلف به حفظ تعادل درونی سلول کمک می‌کند و در سلول‌های سرطانی نیز می‌تواند در سازگاری با شرایط نامطلوب نقش داشته باشد.
به‌گفته ماریا کاسترو (Maria Castro)، استاد جراحی مغز و اعصاب و عضو مرکز سرطان روگل دانشگاه میشیگان، افزایش اتوفاژی به این تومورها کمک می‌کند اجزای سلولی فرسوده را کارآمدتر پاک‌سازی کنند. پژوهشگران همچنین دریافتند سلول‌های گلیومای دارای mIDH۱ در برابر پرتودرمانی مقاومت بیشتری نشان می‌دهند.
این ارتباط می‌تواند به یکی از ویژگی‌های مهم زیست‌شناسی این تومورها مربوط باشد. پرتودرمانی با ایجاد آسیب در DNA سلول‌های سرطانی عمل می‌کند و قابلیت بالاتر سلول برای ترمیم آسیب‌های DNA می‌تواند بقای آن را پس از تابش افزایش دهد. بنابراین، پژوهشگران این فرض را مطرح کردند که اگر بتوانند اتوفاژی را در این سلول‌ها مهار کنند، ممکن است مقاومت تومور در برابر پرتودرمانی کاهش یابد.
بااین‌حال، یک مانع مهم در مسیر استفاده از مهارکننده‌های اتوفاژی وجود دارد: رساندن دارو به مغز. سد خونی–مغزی (Blood–Brain Barrier; BBB) از ورود بسیاری از ترکیبات دارویی موجود در جریان خون به بافت مغز جلوگیری می‌کند. به همین دلیل، بسیاری از داروهایی که از نظر آزمایشگاهی می‌توانند مسیرهای مولکولی تومور را هدف قرار دهند، هنگام استفاده در بدن با مشکل دسترسی به بافت تومور مواجه می‌شوند. مهارکننده‌های فعلی اتوفاژی نیز با چنین محدودیتی روبه‌رو هستند و ممکن است عوارض جانبی ایجاد کنند.
برای حل این مشکل، پژوهشگران یک سامانه نانوذره‌ای طراحی کردند که قابلیت تزریق به جریان خون را دارد. این نانوذرات برای حمل RNAهای کوچک (Small RNAs) طراحی شدند؛ مولکول‌هایی که می‌توانند فعالیت اجزای مشخصی از مسیر اتوفاژی را مهار کنند.
یورگ لاهان (Joerg Lahann)، استاد مهندسی شیمی در دانشگاه میشیگان، توضیح داد که بسته‌بندی RNAهای کوچک درون نانوذرات می‌تواند به انتقال محموله درمانی به تومورهای مغزی کمک کند. بر اساس طراحی این سامانه، نانوذرات پس از رسیدن به تومور، محموله خود را در محل مورد نیاز آزاد می‌کنند تا مسیر هدف را در سلول‌های سرطانی مهار کنند.
در آزمایش‌های حیوانی، ترکیب مهار اتوفاژی با پرتودرمانی نتایج قابل‌توجهی نشان داد. حدود ۶۰ درصد موش‌هایی که این درمان ترکیبی را دریافت کردند، تومور خود را از دست دادند و برای مدت طولانی بدون ایجاد دوباره تومور زنده ماندند. پژوهشگران همچنین در آزمایش‌های خود عارضه سمی قابل‌توجهی از سوی نانوذرات مشاهده نکردند.
یکی از جالب‌ترین یافته‌های مطالعه پس از حذف تومور اولیه به دست آمد. پژوهشگران در ادامه، تومور دیگری را در همان حیوانات ایجاد کردند تا بررسی کنند آیا بدن آن‌ها در برابر تومور جدید نیز واکنش نشان می‌دهد یا خیر. موش‌هایی که تومور اولیه آن‌ها با درمان از بین رفته بود، توانستند تومور جدید را بدون دریافت درمان اضافی از بین ببرند.
بررسی‌های بیشتر نشان داد که این حیوانات دارای جمعیتی از سلول‌های T حافظه (Memory T Cells) بودند. این سلول‌های ایمنی پس از حذف نخستین تومور در وضعیت غیرفعال باقی می‌مانند، اما در صورت مواجهه دوباره با تومور، فعال شده و تکثیر می‌شوند. در نتیجه، پاسخ ایمنی ایجادشده در جریان مقابله با تومور نخست می‌تواند در مدل حیوانی مورد مطالعه، امکان شناسایی و حذف تومور بعدی را فراهم کند.
این یافته، مسیر دیگری را نیز برای پژوهش‌های آینده باز می‌کند. به‌گفته کاسترو، درک دقیق‌تر سازوکارهای مولکولی که به ایجاد ایمنی ضدتوموری منجر می‌شوند می‌تواند به شناسایی عواملی کمک کند که بدن را برای مقابله با عود سرطان آماده می‌کنند.
البته مشاهده این پدیده در مدل‌های موشی به‌تنهایی به معنای اثبات ایجاد چنین حافظه ایمنی در بیماران انسانی نیست و این موضوع به بررسی‌های مستقل نیاز دارد.
اهمیت این مطالعه در واقع تنها به افزایش حساسیت تومور به پرتو محدود نمی‌شود. پژوهشگران تلاش کرده‌اند سه چالش را هم‌زمان هدف قرار دهند: مقاومت سلول‌های توموری در برابر پرتودرمانی، دشواری انتقال دارو از سد خونی–مغزی و احتمال بازگشت تومور.
نانوذرات در این رویکرد نقش حامل را بر عهده دارند و RNAهای کوچک را به محل تومور می‌رسانند، درحالی‌که پرتودرمانی آسیب DNA را افزایش می‌دهد و مهار اتوفاژی و مسیرهای مرتبط می‌تواند توان سلول توموری برای مقابله با این فشار را کاهش دهد.
باوجود نتایج امیدوارکننده در مدل‌های سلولی و حیوانی، این روش هنوز در مرحله پیش‌بالینی قرار دارد و نمی‌توان نتایج به‌دست‌آمده در موش‌ها را مستقیماً به اثربخشی در بیماران تعمیم داد. پژوهشگران اکنون امیدوارند امکان ورود این رویکرد به کارآزمایی بالینی فاز یک را بررسی کنند؛ مرحله‌ای که هدف اصلی آن ارزیابی ایمنی، تحمل‌پذیری و ویژگی‌های اولیه یک درمان در انسان است.
در صورت موفقیت مطالعات بعدی، ترکیب پرتودرمانی با نانوذرات مهندسی‌شده می‌تواند به‌عنوان رویکردی برای مقابله با برخی گلیوماهای دارای جهش IDH۱ مورد بررسی قرار گیرد. بااین‌حال، میزان اثربخشی، ایمنی، توانایی عبور از سد خونی–مغزی در انسان و تأثیر این روش بر عود تومور باید در مراحل بعدی پژوهش به‌طور دقیق ارزیابی شود.
یافته‌های فعلی بیش از آنکه یک درمان آماده استفاده را معرفی کنند، مسیر تازه‌ای را برای هدف‌گیری هم‌زمان زیست‌شناسی تومور، انتقال دارو به مغز و پاسخ ایمنی ضدسرطان پیشنهاد می‌کنند.